Comparative genomic studies of monozygotic twins and retrospective genetic analyses of blood samples collected for newborn screening have provided significant insight into the etiology of ALL. These studies have led to the conclusion that at least some cases of childhood ALL begin in utero, when a clonal, initiating somatic aberration develops in the form of a chromosomal translocation or aneuploidy.
In the vast majority of cases, no further aberrations develop in the preleukemic clone, and the abnormal clone disappears in adulthood. However, it has been observed that in approximately 1 in 500 newborns carrying the ETV6::RUNX1 gene fusion, the preleukemic clone acquires secondary genetic abnormalities after a period of latency, ultimately resulting in conversion to acute lymphoblastic leukemia in early childhood. An alternative to intrauterine somatic aberrations is the carriage of specific germline aberrations that predispose to its development.
The genetically determined increased risk of childhood ALL includes both carriage of constitutional, common variants with low penetrance, so-called gene polymorphisms, and rare defects (mutations) with moderate or high penetrance. In childhood B-cell precursor ALL (BCP-ALL), a pattern of specific benign variants at the ARID5B, BAK1, CDKN2A, CDKN2B, CEBPE, ELK3, ERG, GATA3, IGF2BP1, IKZF1, IKZF3, LHPP, MYC, PTPRJ, TP63, and BMI1-PIP4K2A gene loci may increase predisposition to leukemia by two- to ninefold. However, this type of genetic predisposition still contributes only very modestly to the development of leukemia in children. However, carrying rare constitutional variants with moderate or high penetrance of the risk of ALL affects approximately 3-4% of pediatric patients and significantly promotes cancer development in this group.
The most common genetic syndromes predisposing to ALL in children are presented in the table below.
| Gen/ aberracja | Rodzaje patogennych aberracji genu | Zespół predyspozycji (OMIM#) | Typ dziedziczenia | Cechy fenotypowe | Częstość/Ryzyko nowotworów limfo- i/lub mieloidalnych |
| PAX5 | Warianty sekwencji typu missense | Zespół predyspozycji do ALL typu 3 (#615545) | AD | BCP-ALL z delecją 9p lub izo-/dicentrycznym chromosomem 9q, bez współistniejących cech fenotypu | Pojedyncze rodziny, ryzyko ~30-40% ALL |
| ETV6 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Małopłytkowość typu 5 z predyspozycją do nowotworzenia (#616216) | AD | Trombocytopenia, skłonność do krwawień, makrocytoza erytrocytów, wieloliniowa dysplazja w szpiku, MDS, ALL, AML. Guzy lite w wieku dorosłym. | ~1% przypadków sporadycznych ALL ∼1/3 pacjentów rozwija nowotwory hematologiczne |
| IKZF1 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół predyspozycji do ALL typu 2 (#613067) | AD | Niedobór odporności, choroby autoimmunologiczne, BCP-ALL | ~1% przypadków sporadycznych ALL |
| CEBPA | Warianty sekwencji | Rodzinna ostra białaczka szpikowa związana z defektem CEBPA (# 601626) | AD | AML z biallelicznym defektem CEBPA | ~40-80% pacjentów rozwija AML w zależności od genowej lokalizacji wariantu |
| RUNX1 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Rodzinna małopłytkowość z predyspozycja do nowotworów mieloidalnych (RUNX1-FPDMM) (#601399) | AD | Małopłytkowość z prawidłowym rozmiarem i dysfunkcją płytek krwi (przedłużone krwawienia, łatwe siniaczenia), MDS, AML, T-ALL, B-ALL, chłoniaki, choroby skóry (wyprysk, łuszczyca) | ~25-50% pacjentów rozwija białaczki, głównie AML |
| SRP72 | Warianty sekwencji | Zespół niewydolności szpiku związany z dysfunkcją genu SRP72 (#614675) | AD | Niedosłuch odbiorczy, AML | Pojedyncze rodziny |
| ERCC6L2 | Warianty sekwencji | Zespół niewydolności szpiku związany z dysfunkcją genu ERCC6L2 (#615715) | AR | Dysplazja linii erytroidalnej i megakariocytarnej, MDS, AML M6 | ~10% pacjentów przed 20 rokiem życia rozwija MDS lub AML |
| SAMD9 | Warianty sekwencji | Zespół MIRAGE (#159550) | AD | Mielodysplazja, nawracające infekcje, zaburzenia wzrastania, hipoplazja nadnerczy, zaburzenia różnicowania narządów płciowych, enetropatia, MDS, AML | ~80% pacjentów rozwija MDS |
| SAMD9L | Warianty sekwencji | Zespól ataksja-pancytopenia (#159550) | AD | Ataksja móżdżkowa, jedno- lub wieloliniowa cytopenia, MDS, AML | ~40% pacjentów rozwija MDS/AML |
| DNAJC21, EFL1, SBDS, SRP54 | Warianty sekwencji, delecje | Zespól Shwachmana-Diamonda (#260400) | AR/AD (SRP54) | Zaburzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki, niedobór wzrostu, neutropenia, jedno- lub wieloliniowa dysplazja szpiku, nawracające infekcje, anomalie kostne, MDS, AML | ~20% pacjentów rozwija MDS/AML przed 20 rokiem życia |
| ACD, CTC1, DKC1, NAF1, NHP2, NOP10, PARN, POT1, RPA1, RTEL1, STN1, TERC, TERT, TINF2, WRAP53, ZCCHC8 | Warianty sekwencji | Dyskeratoza wrodzona i inne telomeropatie | AD/AR/związane z chr.X | Rogowacenie białe błon śluzowych, dystrofia paznokci, nieprawidłowa pigmentacja skóry, włóknienie płuc, cytopenia, makrocytoza erytrocytów, MDS, AML, NHL, raki głowy i szyi | ~5% pacjentów rozwija MDS/AML przed 20 rokiem życia |
| TP53 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół Li-Fraumeni (#151623) | AD | Mięsaki tkanek miękkich i kości, guzy mózgu, raki piersi, raki kory nadnerczy, BCP-ALL z hipodiploidią, indukowana terapią AML | ~0.5% przypadków sporadycznych ALL |
| ATM | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Ataksja teleangiektazja (#208900) | AR | Ataksja móżdżkowa, teleangiektazje skórne i śluzówkowe, niedobór odporności, chłoniaki i ALL (głównie T-ALL) | ~25% pacjentów rozwija chłoniaki lub ALL |
| NBN | Warianty sekwencji | Zespół Nijmegen (#251260) | AR | Niedobór odporności, zaburzenia wzrastania, cechy dysmorfii, nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące, niepełnosprawność intelektualna, chłoniaki i białaczki (głównie T-ALL) | ~20% pacjentów rozwija ALL |
| BLM | Warianty sekwencji | Zespół Blooma (#210900) | AR | Prenatalne i postnatalne zaburzenia wzrastania, niedobór odporności, nadwrażliwość na światło słoneczne, insulinooporność, chłoniaki, raki jelita grubego, ALL i AML. | ~14% pacjentów rozwija ALL lub AML |
| FA (23 geny z grup komlementacyjnych A-Q) | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Anemia Fanconiego | AR/AD (RAD51)/ /związane z chr.X (FANCB) | Niedobór wzrostu, małogłowie, plamy CAL, anomalie kostne, wady układu moczowo-płciowego, cytopenia, MDS, AML, raki skory i nowotwory układu moczowo-płciowego. | ~13% pacjentów rozwija AML przed 50 rokiem życia |
| MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół zaburzeń naprawy niesparowanych zasad (CMMRD) (#619101) | AR | Guzy mózgu i białaczki w pierwszych latach życia (T-ALL, AML), plamy barwnikowe na skórze, obszary hipopigmentacji skóry, polipy gruczolakowate jelita, zaburzenia odporności. | ~30% pacjentów rozwija ALL lub AML |
| SH2B3 | Warianty sekwencji typu frameshift | – | AR | Łagodnie opóźniony rozwój psychoruchowy, niedobór wzrostu, choroby autoimmunologiczne, ALL | Pojedyncze rodziny |
| TYK2 | Warianty sekwencji typu missense | – | AD | BCP-ALL, drugie pierwotne ALL | Pojedyncze rodziny |
| PTPN11, SOS1, CBL, NF1 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół Noonan (#163950), neurofibromatoza typu 1 i inne RASopatie | AD | Zmiany skórne, niedobór wzrostu, cechy dysmorfii, wady serca, nerwiakowłókniaki, mięsaki prażkowanokomórkowe, JMML, AML, ALL z hiperdiploidią | ~0.5% pacjentów rozwija B-ALL ~4% ryzyko nowotworzenia w zespole Noonan |
| PHF6 | Warianty sekwencji , | Zespół Borjeson-Forssman-Lehmann (#301900) | AD | Hipotonia mięśniowa, łagodna/umiarkowana niepełnosprawność intelektualna, duże małżowiny uszne, niedorozwój narządów płciowych, ginekomastia, otyłość skrócenie IVi V palca stóp. | Pojedyncze rodziny |
| DDX41 | Warianty sekwencji | Rodzinna predyspozycja do mielo- i limfoproliferacji (#616871) | AD | Jedno- lub wieloliniowa cytopenia, makrocytoza krwinek czerwonych, zaburzenia immunologiczne (astma, wyprysk alergiczny, młodzieńcze zapalenie stawów, toczeń, sarkoidoza), MDS, AML, rzadko chłoniaki lub ALL | Najprawdopodobniej < 30% nosicieli pacjentów rozwija mielo- lub limfoproliferacje |
| GATA2 | Warianty sekwencji | Zespół MonoMac (#137295) Emberger Syndrome (#614038) | AD | Podatność na mykobakteriozy, monocytopenia, niedobór komórek B i NK, komórek dendrytycznych, obrzęki limfatyczne, głuchota, proteinoza pęcherzyków płucnych, MDS, AML | Pojedyncze przypadki dziecięcej T-ALL i B-ALL |
| JAK2 i STAT3 | Warianty sekwencji typu missense | – | Dwugenowe | BCP-ALL | Pojedyncze rodziny |
| Translokacja rob(15;21) (q10; q10)c oraz pierścieniowy chr21: r(21)c | – | – | – | Zwiększone ryzyko zachorowania na BCP-ALL z wewnętrzną amplifikacją chromosomu 21 (iAMP21) | Pojedyncze rodziny |
| Trisomia chromosomu 21 | Trisomia lub translokacja chromosomu 21 | Zespół Downa | – | Niepełnosprawność intelektualna, wady serca, cechy dysmorfii, przejściowe zaburzenia mielopoezy, predyspozycja do MDS, AML i ALL (zwykle z aberracjami genu CRLF2) | ~1% pacjentów rozwija ALL lub AML |