Szczególny wgląd w etiologię powstania ALL przyniosły porównawcze badania genomowe monozygotycznych bliźniąt oraz retrospektywne analizy genetyczne krwi podbieranej w celu badań przesiewowych noworodków. Na podstawie tych badań wywnioskowano, iż przynajmniej część przypadków dziecięcej ALL ma swój początek w okresie płodowym, kiedy to dochodzi do powstania klonalnej, inicjującej somatycznej aberracji w postaci translokacji chromosomalnej czy aneuploidii. W znakomitej większości przypadków nie pojawiają się kolejne aberracje w preleukemicznym klonie i w wieku dorosłym nieprawidłowy klon zanika. Jednak zaobserwowano, że u ~1 na 500 noworodków, nosicieli fuzji genowej ETV6::RUNX1, preleukemiczny klon po okresie latencji nabywa wtórnych anomalii genetycznych, co skutkuje ostatecznie konwersją do ostrej białaczki limfoblastycznej we wczesnym dzieciństwie.
Alternatywne wobec generowanych w okresie wewnątrzmacicznym aberracji somatycznych podłoże do rozwoju białaczki jest związane z nosicielstwem specyficznych aberracji germinalnych predysponujących do jej rozwoju. Uwarunkowane genetycznie, zwiększone ryzyko zachorowania na dziecięcą ALL obejmuje zarówno nosicielstwo konstytucyjnych, częstych wariantów o niskiej penetracji tzw. polimorfizmów genowych jak i rzadkich defektów (mutacji) o umiarkowanej lub wysokiej penetracji.
W przypadku dziecięcej B-komórkowej prekursorowej ALL (BCP-ALL) układ specyficznych łagodnych wariantów w loci genów ARID5B, BAK1,CDKN2A, CDKN2B, CEBPE, ELK3, ERG, GATA3, IGF2BP1, IKZF1, IKZF3, LHPP, MYC, PTPRJ, TP63, BMI1-PIP4K2A może zwiększać predyspozycję do rozwoju białaczki od dwu- do nawet dziewięciokrotnie. Jednak wciąż tego typu genetyczne uwarunkowanie w bardzo umiarkowany sposób przyczynia się ostatecznie do rozwoju białaczki u dzieci. Natomiast nosicielstwo rzadkich wariantów konstytucyjnych o umiarkowanej lub wysokiej penetracji ryzyka zachorowania na ALL dotyczy około 3-4% pacjentów pediatrycznych i w tej grupie istotnie promuje rozwój nowotworu. Najczęstsze genetyczne zespoły predyspozycji do zachorowania na ALL u dzieci przedstawiono w tabeli poniżej.
| Gen/ aberracja | Rodzaje patogennych aberracji genu | Zespół predyspozycji (OMIM#) | Typ dziedziczenia | Cechy fenotypowe | Częstość/Ryzyko nowotworów limfo- i/lub mieloidalnych |
| PAX5 | Warianty sekwencji typu missense | Zespół predyspozycji do ALL typu 3 (#615545) | AD | BCP-ALL z delecją 9p lub izo-/dicentrycznym chromosomem 9q, bez współistniejących cech fenotypu | Pojedyncze rodziny, ryzyko ~30-40% ALL |
| ETV6 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Małopłytkowość typu 5 z predyspozycją do nowotworzenia (#616216) | AD | Trombocytopenia, skłonność do krwawień, makrocytoza erytrocytów, wieloliniowa dysplazja w szpiku, MDS, ALL, AML. Guzy lite w wieku dorosłym. | ~1% przypadków sporadycznych ALL ∼1/3 pacjentów rozwija nowotwory hematologiczne |
| IKZF1 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół predyspozycji do ALL typu 2 (#613067) | AD | Niedobór odporności, choroby autoimmunologiczne, BCP-ALL | ~1% przypadków sporadycznych ALL |
| CEBPA | Warianty sekwencji | Rodzinna ostra białaczka szpikowa związana z defektem CEBPA (# 601626) | AD | AML z biallelicznym defektem CEBPA | ~40-80% pacjentów rozwija AML w zależności od genowej lokalizacji wariantu |
| RUNX1 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Rodzinna małopłytkowość z predyspozycja do nowotworów mieloidalnych (RUNX1-FPDMM) (#601399) | AD | Małopłytkowość z prawidłowym rozmiarem i dysfunkcją płytek krwi (przedłużone krwawienia, łatwe siniaczenia), MDS, AML, T-ALL, B-ALL, chłoniaki, choroby skóry (wyprysk, łuszczyca) | ~25-50% pacjentów rozwija białaczki, głównie AML |
| SRP72 | Warianty sekwencji | Zespół niewydolności szpiku związany z dysfunkcją genu SRP72 (#614675) | AD | Niedosłuch odbiorczy, AML | Pojedyncze rodziny |
| ERCC6L2 | Warianty sekwencji | Zespół niewydolności szpiku związany z dysfunkcją genu ERCC6L2 (#615715) | AR | Dysplazja linii erytroidalnej i megakariocytarnej, MDS, AML M6 | ~10% pacjentów przed 20 rokiem życia rozwija MDS lub AML |
| SAMD9 | Warianty sekwencji | Zespół MIRAGE (#159550) | AD | Mielodysplazja, nawracające infekcje, zaburzenia wzrastania, hipoplazja nadnerczy, zaburzenia różnicowania narządów płciowych, enetropatia, MDS, AML | ~80% pacjentów rozwija MDS |
| SAMD9L | Warianty sekwencji | Zespól ataksja-pancytopenia (#159550) | AD | Ataksja móżdżkowa, jedno- lub wieloliniowa cytopenia, MDS, AML | ~40% pacjentów rozwija MDS/AML |
| DNAJC21, EFL1, SBDS, SRP54 | Warianty sekwencji, delecje | Zespól Shwachmana-Diamonda (#260400) | AR/AD (SRP54) | Zaburzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki, niedobór wzrostu, neutropenia, jedno- lub wieloliniowa dysplazja szpiku, nawracające infekcje, anomalie kostne, MDS, AML | ~20% pacjentów rozwija MDS/AML przed 20 rokiem życia |
| ACD, CTC1, DKC1, NAF1, NHP2, NOP10, PARN, POT1, RPA1, RTEL1, STN1, TERC, TERT, TINF2, WRAP53, ZCCHC8 | Warianty sekwencji | Dyskeratoza wrodzona i inne telomeropatie | AD/AR/związane z chr.X | Rogowacenie białe błon śluzowych, dystrofia paznokci, nieprawidłowa pigmentacja skóry, włóknienie płuc, cytopenia, makrocytoza erytrocytów, MDS, AML, NHL, raki głowy i szyi | ~5% pacjentów rozwija MDS/AML przed 20 rokiem życia |
| TP53 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół Li-Fraumeni (#151623) | AD | Mięsaki tkanek miękkich i kości, guzy mózgu, raki piersi, raki kory nadnerczy, BCP-ALL z hipodiploidią, indukowana terapią AML | ~0.5% przypadków sporadycznych ALL |
| ATM | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Ataksja teleangiektazja (#208900) | AR | Ataksja móżdżkowa, teleangiektazje skórne i śluzówkowe, niedobór odporności, chłoniaki i ALL (głównie T-ALL) | ~25% pacjentów rozwija chłoniaki lub ALL |
| NBN | Warianty sekwencji | Zespół Nijmegen (#251260) | AR | Niedobór odporności, zaburzenia wzrastania, cechy dysmorfii, nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące, niepełnosprawność intelektualna, chłoniaki i białaczki (głównie T-ALL) | ~20% pacjentów rozwija ALL |
| BLM | Warianty sekwencji | Zespół Blooma (#210900) | AR | Prenatalne i postnatalne zaburzenia wzrastania, niedobór odporności, nadwrażliwość na światło słoneczne, insulinooporność, chłoniaki, raki jelita grubego, ALL i AML. | ~14% pacjentów rozwija ALL lub AML |
| FA (23 geny z grup komlementacyjnych A-Q) | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Anemia Fanconiego | AR/AD (RAD51)/ /związane z chr.X (FANCB) | Niedobór wzrostu, małogłowie, plamy CAL, anomalie kostne, wady układu moczowo-płciowego, cytopenia, MDS, AML, raki skory i nowotwory układu moczowo-płciowego. | ~13% pacjentów rozwija AML przed 50 rokiem życia |
| MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół zaburzeń naprawy niesparowanych zasad (CMMRD) (#619101) | AR | Guzy mózgu i białaczki w pierwszych latach życia (T-ALL, AML), plamy barwnikowe na skórze, obszary hipopigmentacji skóry, polipy gruczolakowate jelita, zaburzenia odporności. | ~30% pacjentów rozwija ALL lub AML |
| SH2B3 | Warianty sekwencji typu frameshift | – | AR | Łagodnie opóźniony rozwój psychoruchowy, niedobór wzrostu, choroby autoimmunologiczne, ALL | Pojedyncze rodziny |
| TYK2 | Warianty sekwencji typu missense | – | AD | BCP-ALL, drugie pierwotne ALL | Pojedyncze rodziny |
| PTPN11, SOS1, CBL, NF1 | Warianty sekwencji, delecje całogenowe | Zespół Noonan (#163950), neurofibromatoza typu 1 i inne RASopatie | AD | Zmiany skórne, niedobór wzrostu, cechy dysmorfii, wady serca, nerwiakowłókniaki, mięsaki prażkowanokomórkowe, JMML, AML, ALL z hiperdiploidią | ~0.5% pacjentów rozwija B-ALL ~4% ryzyko nowotworzenia w zespole Noonan |
| PHF6 | Warianty sekwencji , | Zespół Borjeson-Forssman-Lehmann (#301900) | AD | Hipotonia mięśniowa, łagodna/umiarkowana niepełnosprawność intelektualna, duże małżowiny uszne, niedorozwój narządów płciowych, ginekomastia, otyłość skrócenie IVi V palca stóp. | Pojedyncze rodziny |
| DDX41 | Warianty sekwencji | Rodzinna predyspozycja do mielo- i limfoproliferacji (#616871) | AD | Jedno- lub wieloliniowa cytopenia, makrocytoza krwinek czerwonych, zaburzenia immunologiczne (astma, wyprysk alergiczny, młodzieńcze zapalenie stawów, toczeń, sarkoidoza), MDS, AML, rzadko chłoniaki lub ALL | Najprawdopodobniej < 30% nosicieli pacjentów rozwija mielo- lub limfoproliferacje |
| GATA2 | Warianty sekwencji | Zespół MonoMac (#137295) Emberger Syndrome (#614038) | AD | Podatność na mykobakteriozy, monocytopenia, niedobór komórek B i NK, komórek dendrytycznych, obrzęki limfatyczne, głuchota, proteinoza pęcherzyków płucnych, MDS, AML | Pojedyncze przypadki dziecięcej T-ALL i B-ALL |
| JAK2 i STAT3 | Warianty sekwencji typu missense | – | Dwugenowe | BCP-ALL | Pojedyncze rodziny |
| Translokacja rob(15;21) (q10; q10)c oraz pierścieniowy chr21: r(21)c | – | – | – | Zwiększone ryzyko zachorowania na BCP-ALL z wewnętrzną amplifikacją chromosomu 21 (iAMP21) | Pojedyncze rodziny |
| Trisomia chromosomu 21 | Trisomia lub translokacja chromosomu 21 | Zespół Downa | – | Niepełnosprawność intelektualna, wady serca, cechy dysmorfii, przejściowe zaburzenia mielopoezy, predyspozycja do MDS, AML i ALL (zwykle z aberracjami genu CRLF2) | ~1% pacjentów rozwija ALL lub AML |